Cell：华人科学家打开了肠道微生物与长寿之间的大门

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王萌教授

来自贝勒医学院的华人科学家王萌教授带领团队以秀丽隐杆线虫为模型，对其体内将近4000种存在不同突变的大肠杆菌进行了筛选，找到了几十个能够延长寿命、延缓肿瘤发展和β-淀粉样蛋白积聚的基因！而且还发现了一个可以“续命”的化合物——荚膜异多糖酸（colanic acid，CA）[1]！

近年来，越来越多的研究证明，肠道微生物的变化与宿主的衰老过程有关，然而研究大多局限于群体研究和宏基因组分析，对单一微生物的基因功能及分子机制的探索还比较缺乏。

在这样的背景下来看，这个研究的意义无疑是非常重大的。它将肠道微生物—基因—衰老—年龄相关的疾病串联在了一起，而且鉴定出了特定的发挥作用的化合物，为研究的实际应用提供了新的思路，可以说是“开启了肠道微生物抵御衰老、延年益寿的大门”。

线粒体

不但如此，在发现CA的同时，他们还揭示出了CA是通过线粒体来延缓衰老的。线粒体作为细胞中的“能量工厂”，与衰老之间的关系已经有一些发现了。但是这个研究是首次证明肠道微生物竟然还可以通过代谢物与线粒体“沟通”。看来肠道微生物不仅能和远端的器官沟通，连细胞器都可以，可真的算是“无孔不入”了！

为什么研究中使用的偏偏是大肠杆菌呢？因为秀丽隐杆线虫以大肠杆菌等细菌为食，在实验室培养时，通常会在培养基上养出大肠杆菌菌落，再让线虫的幼虫在其中生活。这样大肠杆菌就会在线虫幼虫肠腔内定殖，随着线虫长大，组成线虫的肠道菌群[2]。

29种可以延长线虫寿命的突变（第一个就是hns突变）

在这次的研究中，为了全面的、深入的了解大肠杆菌基因层面对寿命的影响，研究人员建立了一个大肠杆菌单基因敲除库，其中共包括3983种单基因突变菌株。他们单独将每一种菌株喂给线虫，观察它们的寿命，经过试验，研究人员发现有29种突变菌可以将线虫的寿命延长10%以上，其中效果最为显著的当属hns突变，这组线虫的寿命延长了40%之多！

此外，研究人员尝试将突变引入了野生型大肠杆菌（MG1655），发现其中有23种依然有效。而且，即使是跨过幼虫期，从成虫开始喂食突变菌，仍有21种菌保持了它们对寿命的延长能力。

这让研究人员坚定了一个想法，肠道微生物对宿主寿命的调控作用毋庸置疑，而且这些调控与特定的微生物菌株和宿主的发育阶段无关。这意味着凡是存在这些突变的微生物，无论它们发生在哪个发育阶段，对寿命的延长都是能够起作用的。

当然，如果有研究人员想通过基因工程“制造”益生菌帮助我们延长寿命，在这个研究的基础上看来似乎也是可行的！“长寿村的秘密”再也不是秘密了。想象一下，将来我们要是能喝个益生菌酸奶什么的来延年益寿，岂不是美滋滋？

当然，活得更长不是终极目标，健康的活得更长才是。如果疾病缠身，那长寿也着实没什么意思，所以研究人员还对突变菌能不能应对衰老带来的疾病进行了验证。

研究人员让线虫表达人的β-淀粉样蛋白和生殖细胞过度增殖导致的肿瘤，他们分别发现了16个增加肿瘤线虫存活率的突变、14个延长“痴呆”线虫寿命的突变和12个延缓“痴呆”线虫失去运动能力的突变。其中共有13个重合的突变出现，对两种线虫都起到了“保护作用”，这从某种意义上说明了，这13种突变可以帮助改善宿主整体的“生存质量”。

两组线虫突变菌的重合情况

那么如果开脑洞的话，说不定我们前面构想的益生菌酸奶或许也可以帮助一些患病的老年人？

在过去许多年的研究中，科学家们已经揭示了几种和长寿有关的分子或是信号通路机制，包括胰岛素/胰岛素样生长因子1（IGF-1）、雷帕霉素靶蛋白（TOR）信号通路和热量限（caloric restriction，CR）。在这次的研究中，研究人员也发现，大部分突变菌都是通过IGF-1和TOR信号通路来延长线虫寿命的，只有4个突变菌是通过热量限制。

然而这些结果中不包括两种突变菌，其中一个就是最大限度延长了线虫寿命的hns突变，另一个是lon突变，它能将线虫的寿命延长25%。这两种突变并不是通过以上三条已知途径来发挥作用的，这让研究人员感到非常好奇，如果能发现这个“神秘途径”，是不是就意味着在长寿的“通关秘籍”中，我们又能获得一条有效提示了？

运动的线虫

在研究人员苦无头绪时，他们忽然发现这两个基因之间还有点“不寻常”的联系——它们共同参与一种代谢物的合成！这个代谢物就是荚膜异多糖酸（colanic acid，CA）。于是研究人员大胆猜想，会不会它们就是通过CA这个分子来提延长线虫寿命的呢？

有了大胆的猜想，就需要小心的求证，他们首先检测了培养基中CA的含量，发现果然都很高，而且hns和lon培养基中比其他的更高。除了延长寿命外，这些含有大量CA的突变菌还减弱了线虫与衰老有关的肌肉线粒体的分解，体壁肌肉线粒体分解、功能下降是体细胞衰老的一个显著标志[3]。

为了证明CA的功效，研究人员将CA直接喂给线虫，发现线虫的寿命延长了20%！对于有β-淀粉样蛋白和生殖细胞肿瘤的线虫来说，CA的摄入也同样改善了它们的运动能力和生存时间。另外，在实验中摄入了CA的果蝇也显示出了寿命的延长。

喂食CA后线虫寿命延长了20%（黑色为对照，橘色为CA）

那么CA是通过什么方式来延长寿命的呢？这就和我们刚刚提到的线粒体有关了。在摄入CA后，它可以调节线粒体的分裂，并且促进线粒体未折叠蛋白反应。线粒体是所有真核生物细胞中非常重要的一种细胞器，是细胞的“能量工厂”，为细胞供能，参与细胞生长的调控。

这一发现似乎在告诉我们，肠道微生物用自己的代谢物给线粒体“加油”，维持了能量工厂的“正常运转”，这样线粒体才能不知疲倦地为细胞活动提供能量，保持细胞的“青春”。

线粒体功能的下降或是障碍是衰老的一个标志和推动因素，而蛋白质未折叠就是导致线粒体功能障碍的原因之一。CA作为代谢物被肠道细胞吸收后，与细胞内的线粒体“建立联系”，帮助应激条件下未折叠蛋白响应，发生正确的折叠，恢复线粒体的信号传导，维持了线粒体的功能和蛋白质的稳态，为线虫“续命”。不仅如此，这一机制在哺乳动物的细胞中也同样可以发生，加上前面的果蝇，研究人员据此认为，这一机制在进化上是十分保守的。

CA和突变菌对线虫寿命的调控示意图

再继续深挖的话，CA之所以可以帮助未折叠蛋白响应就是通过转录因子ATFS-1，如过atfs-1基因发生突变，使ATFS-1失去功能，那么CA延长寿命这一点就不能实现了。

对于这一点，王萌教授表示：“线粒体似乎是由数百万年前进入细胞的细菌演化而来的。我们的研究表明，几百万年后的今天，细菌仍然可以和我们细胞中线粒体发生‘沟通’，我们认为这种沟通非常重要，在这里我们也首次为微生物和线粒体的通讯提供了证据。”[4]

今天的《细胞》杂志上，来自新加坡国立大学的研究人员也为此特意撰写了评论文章[5]。他们指出，在这一系列的研究结果中，有两项非常值得注意，一项是CA帮助应激条件下的未折叠蛋白响应，这说明未来，CA或许可以作为抵消肠道微生物应激的方法，对于许多应激产生的疾病或许都有好处。

另一项就是以CA为代表的分子的直接补充对人类来说也是种启发。这就又回到了我们前面所说的益生菌酸奶了，不添加益生菌直接添加CA似乎也是不错的选择。

总而言之，这项研究虽然只是在线虫体内进行，但是对于帮助研究人员更好地理解肠道微生物和衰老的关系来说至关重要，况且还鉴定出了关键的分子化合物，对于应用领域一定也有不小的启发，让我们看到了“延年益寿”的希望所在。

参考资料：

[1] http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30627-X

[2] Clark, L.C., and Hodgkin, J. (2014). Commensals, probiotics and pathogens in the Caenorhabditis elegans model. Cell. Microbiol. 16, 27–38.

[3] Regmi, S.G., Rolland, S.G., and Conradt, B. (2014). Age-dependent changes in mitochondrial morphology and volume are not predictors of lifespan. Aging (Albany NY) 6, 118-130.

[4] https://www.bcm.edu/news/molecular-and-human-genetics/gut-bacteria-slow-aging

[5] http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30641-4

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