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近些年，免疫疗法成为癌症治疗领域的一项热门技术。最近，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的科学家通过大规模多组学测序技术揭示了PD-1抑制剂的作用机制，并提出了指导模型。11月3日，让免疫治疗和肠道菌群领域都为之振奋的当属Science发表的两篇文章，其揭示了肠道菌群的组成对免疫疗法的疗效具有重要的影响。

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）作为世界上历史最悠久、规模最大的私立癌症中心,其在研发抗癌免疫疗法药物Nivolumab和Ipilimumab中发挥了重要作用，这两种单克隆抗体药物同属于免疫检查点抑制剂，能提升免疫系统T细胞的抗癌能力。最近，该中心的科学家们利用外显子组、转录组及T细胞受体（TCR）测序技术，对Nivolumab（以下简称Nivo）在黑色瘤免疫治疗中的作用机制进行了系统的研究，相关成果近期发表在Cell杂志上。

免疫检查点（Immune checkpoint）抑制剂在许多类型的肿瘤治疗中已经证明可以改善患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。与此同时，一些研究显示肿瘤的基因组特征与肿瘤微环境（TME）的特征也与免疫检查点抑制剂治疗的反应有关。然而，目前对检查点抑制剂介导的免疫激活是如何影响肿瘤的基因组突变及肿瘤微环境仍然知之甚少。

MSK的科学家们收集了68例先天性黑色素瘤患者，比较他们对Nivo的治疗反应，并通过对这些肿瘤样本进行全外显子组、转录组或/和T细胞受体（TCR）进行测序，研究治疗期间肿瘤进展的分子机制。

首先，为了确定Nivo治疗是否影响肿瘤突变负荷和肿瘤内异质性，研究人员对41例配对的治疗前和治疗后活检样本进行外显子组测序及分析。结果显示在治疗产生应答的病例中，Nivo治疗启动4周后观察到突变负荷和新抗原负荷降低。

此外，在Nivo治疗后，对于CR / PR（病情完全缓解/部分缓解）的患者，肿瘤克隆和亚克隆数目降低，甚至多个患者在治疗后未检测到亚克隆。 研究人员假设抗PD-1治疗可以诱导与免疫应答相关的转录组和肿瘤微环境，由此评估了Nivo治疗期间黑色素瘤的表达情况如何改变。转录组分析显示，在应答者中更多的免疫相关基因被选择性地上调，CD8 + T细胞和NK细胞数量的增加以及M1巨噬细胞减少也与治疗反应有关。

研究人员基于所有结果，提出了一个肿瘤进展及其对抗PD-1治疗的肿瘤微环境模型，并认为这些数据对于了解检查点抑制剂的作用机制和未来对免疫检查点进行阻断试验的设计具有重要意义。

11月3日，让免疫治疗和肠道菌群领域都为之振奋的当属Science发表的两篇文章。文章揭示，如果我们改变肠道菌群的组成，将能提高免疫检查点抑制剂的疗效。

第一篇文章，研究人员分析了249名患有肺癌、肾癌等多种不同癌症并接受过抗PD-1免疫疗法的患者。其中，在免疫治疗前或者刚开始时，有69名患者接受了抗生素的治疗，这也导致这些患者体内的肠道菌群在抗生素的作用下出现紊乱。然而，研究结果让人吃惊，这些使用抗生素的患者，癌症很快就出现了复发，生存期也更短！通过进一步的研究发现，在恢复较好的患者体内，有一种叫做Akkermansia muciniphila的益生菌，其对癌症免疫疗法还有促进作用。文章利用多种验证方法最终证实，肠道菌群对免疫疗法的效果具有决定性作用！

第二篇文章，研究人员证实肠道菌群的组成与免疫疗法的效果非常相关。那些肠道菌群更多样的患者，免疫治疗的效果显著高于肠道菌群不多样患者。该研究发现的益生菌与上一篇文章中的结果并不完全相同，这也反映了不同地区具有不同饮食习惯的人群内肠道菌群的差异。无论怎样，这证实了肠道菌群在人类免疫疗法中起着关键作用。

近期的这些研究表明，在免疫疗法在火热发展的情况下，在深入研究免疫疗法机制的同时，我们必须要考虑这些体内那些看不到的微生物！

参考文章：

1. Tumor and Microenvironment Evolution during Immunotherapy with Nivolumab, Cell

2. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors . Science

3. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients.Science

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